来源：尊龙凯时制剂部编辑：张涛
一、背景
在注射剂仿制过程中经常出现实际量大于标示量的过量情况。过量包括过量灌装及过量投料两种情况，本文将对注射剂过量灌装研究进行简单的梳理与讨论，帮助大家更好地理解相关内容。
二、概述
三、研究方法
1.几个概念
翻译：
可抽出体积：指液体药品或固体药品经过复溶后，可按照美国药典通则697注射用容器内容物中概述的程序从原始容器转移出的体积量。
净含量：是指21CFR 201.51（g）中规定的净内装物的量。净含量应作为一个单独的项目出现在标签上。对于市场上销售的注射剂产品：液体-容器净含量以体积单位表示（例如，mL）；固体-容器净含量以重量单位表示（例如，mg）。
毛含量：（1）液体药品：灌装到小瓶中的药品总体积，包括过量体积，（2）对于固体制剂，灌装入小瓶的原料药或蛋白质含量的总量（如mg），包括超出部分。整个对于过量灌装的研究主要绕此三个展开，除此之外，由于临床给药要求，还可能存在几个其他的概念如下：
可打出体积：指从给药器中可以排出的体积。
残留体积：1）容器残留体积：抽出药液后，容器中残留的药液体积；2）给药器残留体积：打出药液后，给药器中残留的药液体积。
2.研究方法
2.1可提取体积测量方法：
1)注射器吸取后量筒测量。（需选用量入式量筒，量筒的大小应使用待测体积至少占其额定体积的40%；推荐粘度小的药液；粘度高的药液可参考中国药典通则0942）
2)检测药液密度与可抽出药液重量，折算体积。 使用的注射器要求：
①注射器体积的40%需要大于所测定的注射剂规格
②USP是21号，国内是7号或8号注射器针
2.2仿制药过量灌装研究1)注射液
①文献：CMC审评报告或使用说明
②检测药液的重量及密度
③测定药液的可提取体积检测参比“药液+空瓶”的重量（A）
检测吸取药液后“残留药液+空瓶”的重量（B）
检测干燥后“空瓶”的重量（C）
可提取药液体积（D）：D=（A-B）/ρ
药液药液总体积（毛含量）（E）：E=（A-C）/ρ
药液参比制剂过量灌装计算：E/
理论装量（mL）参比制剂残留体积（F）：F=E-D
自制制剂灌装装量：参比可抽取体积（D）+自制瓶中残留（F’）
④测定单支含药量：
检测单支含药量（A）（mg）：一支药液经过润洗全部转移、稀释后进样检测并计算单支含药量（mg）
参比制剂过量灌装计算：单支含药量（A）/标示量
自制制剂灌装装量：可参照进行
⑤刻画液位，用水加至刻度，称加入水的重量，通过密度折算，计算装量2)冻干制剂
（1）冻干制剂：
①文献：CMC审评报告或使用说明
②检测内容物重量和水分，无菌粉末应取注射液项下装量差异项的取样量
③检测整瓶API的含量（有局限性，稳定性差的产品不推荐）
④检测辅料含量（如甘露醇；稳定的辅料）
⑤刻画液位，用水加至刻度，称加入水的重量（不精准）
⑥不按临床：
检测参比“药液+空瓶”的重量（A）
检测干燥后“空瓶”的重量（C）
药液中主药及辅料的含量（g/g）（以重量记的含量，测定单位药液（g）中主药及辅料的含量）：（E）
参比制剂过量灌装计算：（A-C）×E/标示量
⑦按临床：
按临床的使用体积进行复溶：
检测参比“药液+空瓶”的重量（A）
检测吸取药液后“剩余药液+空瓶”的重量（B）
检测干燥后“空瓶”的重量（C）
可提取药液重量（D）：D=A-B
药液中主药及辅料的含量（g/g）（以重量记的含量，测定单位药液（g）中主药及辅料的含量）：（E）
瓶中残留药液重量（F）：F=B-C
参比制剂过量灌装计算：(A-C)*E/
标示量自制制剂灌装装量：参比可抽取重量（D）+自制瓶中残留（F）
2.3生产过程中灌装装量控制
1）产品质量的法规要求
小容量注射液
《中国药典2020版四部》0102中的装量要求装量应不低于标示量
USP <698>
译文：从10个容器中获得的液体平均体积为NLT 100%，并且10个容器中每个容器的体积都在标签中声明的体积的95%-110%的范围内。如果(A)，平均体积小于标签中声明的100%，但没有一个容器的体积在95%-110%的范围之外，或者如果(B)，平均体积为NLT 100%，NMT 1个容器的体积在95%-110%的范围之外，但在90%-115%的范围之内，对另外20个容器进行试验。从这30个容器中得到的平均液体体积为标签上声明的体积的NLT 100%；从30个容器中的NMT 1得到的体积在95%-110%的范围之外，但在标签上声明的体积的90%-115%的范围之内。
冻干
《中国药典2020版四部》0102中的装量要求装量差异要求如下：
2）原则
药液灌装量的理论下限应满足药典装量要求，中心装量可参照参比制剂的过量灌装后的量，两者结合灌装设备的误差范围，拟定产品灌装过程中的装量控制。
3）注意事项
注意车间生产线装量调节过程中用于检测装量的装置或仪器可能与实验室研究采用的装置或仪器不同，需要注意消除两者误差，确定灌装量。
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